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    华中科技大学同济医学院胡清华教授课题组在食物源性GGPP干扰他汀治疗肺动脉高压方面取得进展

    日期 2020-05-18   来源:医学科学部   作者:王蕊 陈昭阳 王觉进 江虎军  【 】   【打印】   【关闭

    1:日常食物中GGPP含量

      在国家自然科学基金项目(批准号:81770055、81861128024)等资助下,华中科技大学同济医学院胡清华教授课题组发现食物来源的香叶基香叶基焦磷酸酯(GGPP)摄入限制了他汀类药物治疗实验性肺动脉高压的作用,相关成果以“食物源性香叶基香叶基焦磷酸酯干扰他汀对实验性肺动脉高压的疗效(Dietary Geranylgeranyl Pyrophosphate Counteracts the Benefits of Statin Therapy in Experimental Pulmonary Hypertension)”为题,于2021年5月4日正式发表于《循环》(Circulation。论文链接: http://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.120.046542。

      他(ta)汀(ting)作(zuo)为(wei)3-羟基(ji)-3-甲基(ji)戊(wu)(wu)二(er)(er)酰辅酶(mei)A还原酶(mei)的抑(yi)制(zhi)剂(ji),在(zai)降脂之(zhi)外还具有多种(zhong)药理作(zuo)用,包(bao)括抑(yi)制(zhi)甲羟戊(wu)(wu)酸途径下游类异戊(wu)(wu)二(er)(er)烯(xi)代谢物(wu)的合成,特(te)别是(shi)能调控多种(zhong)信(xin)号通路和(he)细胞行为(wei)的关(guan)键(jian)分(fen)子—GGPP。该团队运用荧光标(biao)记高效液相(xiang)色谱检测技(ji)术发(fa)现不同食物(wu)中GGPP含(han)量存在(zai)极(ji)大差异(图1);在(zai)肺动脉高压模型(xing)大鼠中,喂(wei)食高含(han)量GGPP食物(wu)(西(xi)红(hong)柿(shi)、牛肉、黄豆)不仅影响血浆GGPP水平,也会(hui)干扰他(ta)汀(ting)的治疗效果。

      研究进(jin)一步发现(xian)GGPP通过降低或抵消他(ta)汀对(dui)RhoA的抑制,致(zhi)使ROCK2磷酸化水平(ping)升高(gao),进(jin)而导致(zhi)CaSR和HIMF基(ji)因(yin)表达(da)增(zeng)强;同时,GGPP能还(hai)原缺氧诱(you)导的Rab10激活及其协同钙(gai)敏感受体(CaSR)膜转位,促进(jin)CaSR和HIMF聚合,引起CaSR活性(xing)持续增(zeng)强,最终降低了(le)他(ta)汀治疗肺(fei)动脉高(gao)压(ya)的效果。该(gai)研究还(hai)发现(xian)大蒜中含有的一种天(tian)然成份,甲基(ji)烯(xi)丙基(ji)硫代(dai)亚(ya)磺酸酯(methyl allyl thiosulfinate,MATS),具有特异性(xing)拮抗GGPP的作(zuo)用(yong),可减轻GGPP摄入(ru)对(dui)他(ta)汀治疗肺(fei)动脉高(gao)压(ya)的干扰。

      该研究(jiu)(jiu)揭示了(le)(le)他(ta)(ta)汀类药物(wu)治(zhi)疗(liao)肺(fei)动(dong)脉(mai)高压的(de)(de)(de)干扰(rao)因素,并阐明了(le)(le)他(ta)(ta)汀在(zai)细(xi)胞及动(dong)物(wu)实验中治(zhi)疗(liao)肺(fei)动(dong)脉(mai)高压与临床(chuang)观察的(de)(de)(de)疗(liao)效不一致的(de)(de)(de)机制。提(ti)示限制食物(wu)源性GGPP摄(she)入,或者应用GGPP的(de)(de)(de)天然拮抗剂可能确(que)保(bao)他(ta)(ta)汀发(fa)挥疗(liao)效。研究(jiu)(jiu)成果有望重新定(ding)义(yi)他(ta)(ta)汀对(dui)肺(fei)动(dong)脉(mai)高压的(de)(de)(de)治(zhi)疗(liao)价值,也为(wei)他(ta)(ta)汀在(zai)其他(ta)(ta)疾病(bing)中的(de)(de)(de)有效运用提(ti)供了(le)(le)理(li)论依(yi)据和新的(de)(de)(de)研究(jiu)(jiu)思路。




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